■本报记者 朱汉斌
3月27日，《自然》在线发表了中山大学附属第一医院（以下简称中山一院）研究员王骥团队同合作者的最新成果。他们提出了全新的疫苗佐剂设计思路，开发出全球首个具有引导抗原靶向内质网功能的新型疫苗佐剂SABER，为疫苗研发开辟了新路径。
“与传统佐剂不同，SABER具有双重功能。”论文通讯作者王骥向《中国科学报》介绍，一方面，它能将抗原靶向内质网，加速抗原交叉递呈；另一方面，可通过激活干扰素刺激基因（STING）蛋白激活抗原递呈细胞，从而显著提升疫苗诱导表达CD8+T细胞免疫反应的能力，为未来疫苗研发搭建了全新技术平台。
该技术已获国家发明专利授权。《自然》杂志审稿人对这一双功能佐剂分子给予了高度评价，认为它“是一个创新概念，非常有趣并很有前景，有临床转化的可能性”。
疫苗领域的“最后一公里”
CD8+T细胞是杀伤肿瘤的主力军，在肿瘤疫苗中，诱导其免疫反应至关重要。
2020年，王骥团队在《科学》发表的研究表明，通过诱导强有力的CD8+T细胞免疫反应，可以增强疫苗防护突变病原体的能力。但CD8+T细胞免疫反应诱导不足，一直是疫苗领域的难题之一。
王骥指出，上述问题的难点在于抗原交叉递呈过程的复杂性与低效性。交叉递呈主要发生在树突状细胞（DC）中，需经历抗原从细胞外被摄取、转运至细胞质、最终抵达内质网并装载到MHC-I分子上等步骤。在传统疫苗中，抗原进入细胞后如无头苍蝇般分散在细胞质各处，无法有效富集到内质网附近，而这“最后一公里”是影响交叉递呈的关键限速步骤。因此，找到一个能将抗原精准递送到内质网的“导航仪”至关重要，这需要免疫学、化学、材料学等多学科的协同创新。
为了破解这一难题，王骥组建了一支多学科交叉研究团队。经过一次次头脑风暴，他们逐渐有了思路：或许可以利用能够结合内质网上蛋白的高亲和力小分子。
基于多年在STING研究中积累的经验，王骥判断内质网上的STING蛋白可能是突破口。
为疫苗研发带来新思路
团队创新性提出以位于内质网的跨膜蛋白STING为靶点，利用STING激动剂偶联抗原多肽，探索其是否能在激活STING的同时将抗原多肽精准递送至内质网。论文共同第一作者、中山一院副研究员王夏峰分析、改造、筛选了多个家族的STING激动剂，最终得到一类高亲和力的内质网靶向分子——SABER。
在研究过程中，体外细胞实验进展顺利，成功证实了SABER分子能够强化抗原交叉递呈功能，并促进CD8+T细胞的增殖。但在随后的动物实验中，团队遭遇挑战。
“我们当时发现，寻找一个合适的体内递送策略极为困难。”王夏峰表示。
由于SABER-多肽偶联物的体积较大，导致进入细胞的效率不高。王骥建议将偶联物封装于某些用于药物递送的载体材料中，以提升细胞层面的递送效率。然而，研究团队缺乏合成载体材料的经验和相关设备。得知课题组的诉求，医院很快为其专门购置了包载药物所需的微流控设备。
随后，研究团队投入了一年多的时间探索实验条件，在动物实验中尝试不同的封装材料和配方，以检验有效性。他们最终选定了安全有效的脂质纳米粒载体配方和工艺，并在动物实验中获得可稳定重复的阳性结果。
在研究中，团队证明了SABER可以提升CD8+T细胞免疫反应，其能力优于现有主要佐剂5倍以上。在多种肿瘤和传染病疫苗动物模型中，SABER均展现出优异的预防和治疗效果。在肿瘤新抗原疫苗中，其效果显著强于临床研究中普遍采用的Poly I：C佐剂，可有效治疗对免疫治疗抵抗的肿瘤。
而基于SABER技术的新冠病毒多肽疫苗可将变异毒株的病毒载量降至1/100。SABER不但能够提升细胞免疫，还拥有与现有主要佐剂相当甚至更高的增强体液免疫反应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。
“该成果不仅实现了抗原高效递送至内质网，还通过激活STING蛋白，聚集抗原加工所需的关键元件，大幅提升了抗原交叉递呈效率，将CD8+T细胞免疫反应的诱导提升到了非常高的水平。”王骥表示，该成果为疫苗研发领域带来了新的思路与技术，有望进一步提升肿瘤疫苗疗效和传染病疫苗防护广谱性。
有望攻克疫苗效力难题
如果将疫苗比作一台精密的机器，那么佐剂就是这台机器的核心部件——芯片。先进的佐剂就像高性能芯片一样，能够为疫苗提供强大支持，使其在面对各种病原时都能发挥出最佳效果。
王骥团队在疫苗研究领域深耕多年，始终聚焦于疫苗佐剂及精准递送技术，旨在有效激发高水平CD8+T细胞免疫反应，从而增强疫苗的效能和广谱性。在先前的研究中，包括王骥团队在内的众多学者，主要集中在抗原靶向组织及细胞层面的“宏观”递送策略上。
论文共同通讯作者、复旦大学研究员陆路指出，以往的研究仅限于将旅客送达旅游目的地的山脚下。然而，对于效率低下的抗原向内质网递呈的“最后一公里”，却鲜有人关注。
“SABER正是为突破疫苗效力所面临的重大瓶颈而设计的关键分子。SABER技术增强抗原交叉递呈功能，犹如通过缆车将旅客直接送达山顶，避免了复杂且劳累的爬山过程，迅速且高效。”陆路说。
该研究中，动物实验的阳性结果表明其有可能应用于人类疫苗。王骥团队期望借助这一新型疫苗佐剂分子，革新疫苗技术平台，实现肿瘤及传染病疫苗的及时、便捷合成，并确保应用的有效性和高效性。
据介绍，通过进一步优化，SABER有望在实际的临床应用中验证这一新型疫苗佐剂策略。对于王骥而言，科研的最终目标是转化落地，解决临床上的实际问题，是中山一院做基础研究的初心。
“我们希望通过临床与基础研究的深度融合，为医疗领域带来技术进步。”王骥如是说。
相关论文信息：
10.1038/s41586-025-08758-w
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